Le Tueur au puzzle et sa protégée, Amanda, ont disparu. Deux profileurs chevronnés du FBI, les agents Strahm et Perez, vont aider le détective Hoffman à réunir les pièces de la dernière énigme macabre laissée par le Tueur pour essayer, enfin, de comprendre. Alors qu'un officier du SWAT est enlevé et forcé à son tour de triompher d'une série de pièges diaboliques, Strahm, Perez et Hoffman vont, de cadavres en indices, découvrir l'histoire et les véritables intentions du Tueur au puzzle.