Nos internes rentrent de vacances après le mariage avorté de Christina et démarrent leur 4ème année de médecine. Meredith, Christina, Izzie et Alex deviennent médecins résidents et doivent s'occuper à leur tour des nouvelles recrues. George se retrouve dans une situation différent de ses confrères : il est le seul des anciens internes à avoir raté son concours et il rempile sa 3ème année sous le giron de Meredith. Il va se lier d'amitié avec une jeune interne, Lexie, la demi-soeur de Meredith. Quant à Callie, elle a hérité du titre de "chef des résidents" tant convoité par le Dr. Bailey.