Deux frères, Sam et Dean Winchester chasseurs de créatures surnaturelles, sillonnent les USA à bord d'une Chevrolet Impala noire de 1967 et enquêtent sur des phénomènes paranormaux. Ils espèrent par la même occasion mettre la main sur le démon responsable de la mort de leur mère, vingt ans plus tôt. Avec l'aide de leurs protecteurs — Castiel, l'ange déchu et Crowley, le démon familier, Sam et Dean Winchester se sont engagés à ramener l'ordre dans le monde. Leur quête sans fin exigera d'eux plus qu'ils ne peuvent espérer donner. Et maintenant que l'impensable est arrivé à Dean, les deux frères doivent trouver un moyen de rétablir l'équilibre avant qu'il ne soit trop tard.